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著者情報 肺、アレルギー、およびクリティカルケア医学科、医師と外科医の大学、コロンビア大学、ニューヨーク、ニューヨーク10032、米国の1部門。 davidlederer@columbia. edu 理論的根拠： 運動と肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）で一般的であり、この疾患における制限を行使するために寄与することができます。 我々は、COPDおよび肺気腫を有する患者における運動能力にシルデナフィルを用いた処置の効果を決定することを目的としました。 我々は、肺高血圧症なしにCTスキャンのCOPDと肺気腫と10成人で1日3回シルデナフィルの無作為化、二重盲検、プラセボ対照2期クロスオーバートライアルを行いました。 私たちは、1週間のウォッシュアウトが続いた後、プラセボ（またはシルデナフィル）の4週間シルデナフィル（またはプラセボ）の4週間の試験参加者を無作為化。 2主な成果は、ピーク運動で6分間歩行距離と酸素消費量でした。 シルデナフィルは、ピーク運動（プラセボ補正後の違い= -0.1 mlの6分間歩行距離（プラセボ補正後の違い= -7.8メートル、95％信頼区間、-23.2〜7.5メートル、P = 0.35）、または酸素消費量に影響を及ぼさありませんでした / kg /分、間隔の95％信頼-2.1〜1.8ミリリットル/ kg /分、P = 0.89）。 シルデナフィルは（0.03 = p）は、肺胞 - 動脈血酸素勾配（P = 0.02）増加した（p = 0.04）の症状を悪化させて、クオリティ・オブ・ライフを低下させました。 シルデナフィル（P = 0.005）を受けながら、有害事象は、より頻度が高かったです。 結論： 日常シルデナフィル投与は、肺高血圧症のないCOPDと肺気腫の患者の運動能力に有益な効果を持っていませんでした。 シルデナフィルは大幅に休息と生活の質のガス交換を悪化しました。 （clinicaltrials. gov NCT00104637）。 ファイザー社は、世界最大の製薬企業のひとつです。 これは、リピトール、ジスロマック、デポ - テストステロン、エフェクサー、ゾロフトとEliquisを含む、人気製品のいくつかの上での訴訟に直面しています。 いとこチャールズファイザーとチャールズ・エアハルトは、その化学的性質や菓子スキルを組み合わせて、ビジネスを始めたとき、会社は1849年にその開始を得ました。 彼らは、オフィス、研究所、工場や倉庫として使用一つの建物でニューヨーク、ブルックリンで始まりました。 彼らの最初の製品の一つはサントニン、腸内寄生虫の治療、今日の一般的な病気でした。 彼らは、アーモンドキャラメル風味と救済を売却し、インスタント成功を収めました。 今日では、ファイザー社は180カ国で動作し、それは5つの分野で動作する2014年$ 49億トッピング収入で11万人以上の人々世界的に採用しています。プライマリー・ケア、スペシャリティ・ケア及びオンコロジー、エスタブリッシュ製品及び新興市場、動物用薬品、コンシューマーヘルスケアと 栄養。 $ 23億総額1 - - だけでは過去十年間で違法マーケティングの費用を超えるしかし同社は、4つの集落を含め、論争のシェアよりも多くを持っていました。 また、無数の個人的な傷害の訴訟に関与しています。 問題のある医薬品のファイザーのポートフォリオはジスロマック、チャンティックス、リピトール、ジオドン、Trovan、ベクストラ、セレブレックス、リリカ、エフェクサー、ゾロフトとEliquisが含まれています。 ファイザーの歴史 1849年の発売後、ファイザー社は鎮痛剤、防腐剤、殺菌剤及びヨウ素、モルヒネ、クロロホルム、樟脳および水銀のようなソリューションを販売南北戦争中に成長しました。 同社が展開されるよう、本社は1868年にマンハッタンに移り、倉庫は、同社の次の主要な発見はコカ・コーラ、ドクターペッパーとペプシで使用されているクエン酸の大量生産を開拓して1882年にシカゴで開かれました - 人気が高まったドリンク。 クエン酸発酵技術のファイザーの研究は、後にペニシリン生産で会社を支援することになります。 20世紀では、ファイザー社は、ビジネスの成功としての地位を確立していました。 それは、その50周年を迎え、1941年に1906年に$ 300万売上高を超え、利益を増加し続け、ファイザー社は新しい抗生物質で第二次世界大戦の兵士を提供するために、米国政府の要求に応じて、ペニシリンの量産を開始しました。 この抗生物質を分散させるに積極的な役割を取ることにより、ファイザー社は、医療の歴史の中でその場所を固め。 この頃ファイザーのためのもう一つの主要な発見ビタミンCの研究者を生産する発酵ない方法は、ビタミンは壊血病と風邪に対する防御として使用することができることが注目されました。 ファイザーは、ノンストップの生産に特化し、新工場を建設し、迅速にビタミンCの世界のトッププロデューサーになりました クエン酸シルデナフィルの臨床アップデート 導入 クエン酸シルデナフィルの薬物動態学的および薬力学的特性に関する論文を含むこのエディションのサプリメント（バイアグラ＆＃のx000ae ;,ファイザー）のタイミングは非常にがち表示されます。 これは、シルデナフィルが約3年間、ヨーロッパで販売されていると関心の高まりがある場合には、男性の健康に焦点を合わせる時に付属しています。 実際、英国の医学雑誌の最近の版では、男性の健康運動と関連する問題[1]に焦点を当てました。 いくつかの問題は、更新や議論を保証するものとします。 それは1998年に規制当局の承認を受けたので、何がシルデナフィルに起こったのか？ どのようにシルデナフィルは、市場で受信されていますか？ どのような更なる研究が行われている、と我々は3年前に比べシルデナフィルの詳細何を知っていますか？ 臨床試験におけるシルデナフィルの有効性の初期の有望な結果は、独立した精査の試練に耐えたことがありますか？ どのように政府は、いくつかは＆＃のx02018であることを考えるものの到着に反応した、ライフスタイルのドラッグ＆＃x02019 ;? シルデナフィルは、どのように安全ですか？ かかりそうPDE5阻害剤の研究プロジェクトは、今後どのような方向性がありますか？ 何がシルデナフィルの出現は性的な医療のために行っていますか？ 開発 米国では1997年9月承認申請の際には、シルデナフィルの薬物動態、有効性と安全性は5000男性にわたって在籍60の臨床試験、以上で検討されていました。 デマンド＆＃x02019に、第III相試験では、効果的な＆＃x02018ことがシルデナフィル示しました。 関連する医学的状態の多種多様な男性の勃起不全（ED）の治療。 有効性試験のほとんどは、ED患者の様々な募集、通常は12週間または24週間持続する二重盲検治療期間で、プラセボ対照でした。 安定した心血管疾患（例えば、制御高血圧、以前の心筋梗塞、安定労作性狭心症）患者は、試験にで許可されたが、主な除外基準は、最近発症した患者であった（＃1 x0003c＆;重篤な心血管疾患の6ヶ月）と硝酸塩を服用している患者。 グローバル有効性の質問に対する最も高い回答率は、原因は主に心因性であると考えられていた人で、男性（;プラセボ24％シルデナフィル84％）で観察されました。 EDの主に有機原因があると判断された患者を越え、全奏効率は68％であったが、より低い応答率は、糖尿病（59％）の患者に観察され、患者の非選択グループで前立腺切除術（43％）を投稿しました。 プラセボ応答率は、それぞれ、19％、16％及び15％でした。 有効性の欠如に起因する治療を中止する患者のわずか5％で、シルデナフィルの有効性は、長期試験（52週間36＆＃x02013）で維持しました。 主な有害事象は消化不良や鼻づまりが続き、頭痛や顔面紅潮しました。 一時視覚症状、色覚の主に乱れは、100mgの用量で、主に報告され、一時的にピーク血漿レベルの時間に関連していました。 視覚症状はほぼ確実にロッドとコーンに存在するPDE6の過渡的阻害によるものです。 全体の臨床試験データベースを越え、重篤な有害事象の発生率は、シルデナフィルとプラセボに対して同じで、重篤な有害事象は、シルデナフィル治療に関連すると考えられていませんでした。 酸化窒素/ cGMPの経路、および組み合わせの両方の硝酸塩およびシルデナフィル行為が過度の血管拡張作用[2につながる可能性があるため、承認の際には、治療をシルデナフィルする主な禁忌は、硝酸塩と同時投与しました。 3]。 他の禁忌は（最近の心筋梗塞や脳卒中、重篤な肝障害、変性遺伝性の網膜の状態で例えば患者）は、性的活動が得策だった人の患者またはシルデナフィルと臨床経験が不足していた人の患者のグループに関連していました。 1998年4月に米国で発売以来、シルデナフィルは、110カ国以上で規制当局の承認を受けています。 万人以上の45の処方箋は、15万人以上の患者に発行されています。 シルデナフィルの百万500以上の錠剤は、世界中に配布されています。 EDの男性の治療のこの大規模な市販後臨床経験に加えて、多くの前臨床および臨床シルデナフィルの研究、性的医学に関連するいくつかの、そのような心臓病、呼吸器内科、生殖などの無関係な分野の他の出版物があるように続けます 医学[4＆＃x02013; 24]。 シルデナフィルの臨床開発時には、ホスホジエステラーゼ（PDE）の6家族が認められました。 シルデナフィルはPDE6に対して弱い活性で、PDE5に対して高度に選択的でした。 [25]が、シルデナフィルは、これらの新しい酵素のいずれにも有意な活性を有していないことが示されている;あり（11偏微分方程式7＆＃のx02013）を同定し、さらに5つのファミリーになりました。 このように、シルデナフィルのすべての臨床効果は、PDE5及びPDE6の阻害に起因することができます。 臨床試験に関しては、有効性の結果のほとんどは、事前登録の試験で報告されたものと同様です。 前立腺癌を治療して、後の試験のいくつかは、小うつ病[26]、多発性硬化症[27]、パーキンソン病[28]と、二分脊椎、[29]の未処理の症状を有する患者におけるEDの治療において患者にシルデナフィルの有効性が実証されています 放射線療法と（外部ビームまたはローカル）[30＆＃x02013; 32]。 [33前立腺切除術後の患者を治療するためのシルデナフィルの有効性を示すも心強いデータがあります。 34]、後心臓移植[35]とポスト腎移植[36]。 1最近の刊行物は、長期間の使用で有効性の損失は、一部の患者[37]で発生する可能性があることを示唆したが、シルデナフィルの長期使用に関しては、他のレポートは、[シルデナフィルの効果は1年以上の期間にわたって維持されることが示されています 38。 39]。 過去12ヶ月間で、女性の性的機能不全で進行中の臨床試験プログラムからの研究の一部は完成されている[40]。 健康な女性で薬力学的研究は、シルデナフィルは、性的刺激[41]に対応して膣の血流を高めることが示唆されました。 イタリアからnonsponsored、プラセボ対照試験では、シルデナフィルは、性的興奮障害[42]と閉経前の女性の性機能を改善する可能性があることを示しました。 しかし、女性の性的興奮障害（1募集閉経前か閉経した患者とホルモン補充療法を受けている閉経後とではなかった他の募集の患者）を持つ女性を募集2より大きいファイザー主催の、プラセボ対照試験では、いずれの臨床的有効性を相対的に示すことができませんでした [40]プラセボに。 試験プログラムは、患者の任意の特定のサブグループは、薬剤のこのタイプの恩恵を受ける可能性があるかどうかを評価するための更なる試みを続行します。 不妊の特定の種類で[24];継続的な独立した肺高血圧症の患者におけるシルデナフィルの使用の可能性の研究[45 43＆＃x02013]はもあります。 市販後 レジ後ファイザー主催独立した臨床試験のほとんどは、事前登録の研究[19で報告したのと同様の安全性プロフィールを記載しています。 46＆＃のx02013; 48]]。 しかし、（例えば心筋梗塞などの心臓の有害事象の懸念を含む）いくつかの安全性の問題は、市販後提起されており、ほぼすべてのこれらの問題は、2つの主要な発生源から発生します。 懸念の最初のソースは、通常、高濃度またはシルデナフィル[49の用量で行わインビトロのレポートや動物研究から生じています。 50]。 しかし、シルデナフィルの治療用量で達成することができる男性の最大自由血漿濃度は、約40ナノモルのL＆＃x02212である1。 および付随する強力なCYP3A4阻害剤がcoprescribedされている場合でも、無料の血漿中濃度はほとんど100ナノモルのL＆＃のx02212を超えません。1 [51]。 懸念の他の主な情報源は、重大な心イベントの自発報告されています。 シルデナフィルの処方を多数、治療が受けた莫大な宣伝や患者のほとんどは、心血管疾患の危険因子を持っているという事実を考えると、それはシルデナフィルとの時間的関連で心臓や他のイベントが報告されていることは驚くべきことではありません 。 重要な問題は、例数および性質は、いくつかの薬物関連問題のか、彼らは単に、主に中年/高齢男性の集団において、このような事象の予想発生を反映するかどうかの信号を表すことが報告されたかどうかです。 臨床研究の多種多様なこの質問に対処するために行われている、現在までに報告された研究のうち、どれも4 [シルデナフィル、深刻な心血管イベントの間のリンクを示さありませんでした。 10＆＃x02013; 21。 52 53]。 一例として、血行動態の研究は、シルデナフィルは、過酷な身体活動（11）の間に、心臓の仕事量を増加させない示しており、重度の冠動脈疾患を有する患者における血行動態の研究は、シルデナフィルの狭窄冠動脈の血流を阻害しないことを示しました 動脈[10]。 米国心臓協会、Foxらの昨年の年次総会で。 安定労作性狭心症とEDの患者は狭心症[53]を制限する点にトレッドミル上で行使された大規模な無作為化、プラセボ対照試験の結果を報告しました。 ストレステストの前に100mgのシルデナフィル1時間を受けていた患者は、プラセボ群に無作為に患者よりも約5％長く行使、及び重篤な有害心臓への影響は認められませんでした。 シルデナフィルで治療した患者の000人年の観察をし、心筋梗塞の発生率、心臓死亡率と全死因死亡率は、プラセボ治療と男性で処理された男性のための同じであり続け、シルデナフィルの臨床試験データベースは現在、10＆＃x0200aにわたって含み シルデナフィルと。 また、安全に関する重要な情報は、Shakirらがイギリス（英国）で行わ処方イベントモニタリング調査の第一段階の結果から来ています。 医薬品安全性研究ユニット、サウサンプトンから、と英国の医学雑誌[21]で最近報告されました。 一般診療の設定でシルデナフィルを処方されたEDと5000以上の男性に有害事象のデータを収集したこの研究は、5ヶ月の平均期間追跡しました。 重篤な心イベントと死亡の発生率は、英国の高齢者をマッチさせた男性人口のために期待されるものと同様でした。 また、処方情報が続いていることを条件とする過度のリスクに関連付けられていないEDの男性によって性行為の再開を示唆する心臓発作、死亡または治療の最初の月の間に報告されたストロークは、ありませんでした。 シルデナフィルの発売以来報告いくつかの新しい副作用がありました。 これらの知見は血走った目、眼痛や、まれに、持続勃起症が含まれます。 また、自律性低血圧と左心室流出路閉塞（例えば、肥大閉塞性心筋症）の患者と変性状態の多系統萎縮症の患者さんは、シルデナフィルのささやかな血圧低下作用を特に受けやすい場合があります。 そこ＆＃のx003b1を服用している患者に低血圧や失神のまれな報告されている; - アドレナリン受容体遮断薬が、これの意味は不明です。 重要なことには、HIVプロテアーゼ阻害剤は、予想されるシルデナフィルおよびその薬理学的効果の延長の血漿濃度を上げません。 リトナビルとの同時投与が推奨されませんが、シルデナフィルの投与量の調節（例えば、25mgの開始用量は）ですので[51]、多くのHIV陽性患者のために望ましいことがあります。 払い戻し どのように、患者、医師、政府は、シルデナフィルの出現に反応しましたか？ 一部の患者は、性的な問題について話をするより喜んでいると、少なくともいくつかの性的な条件のための薬理学的治療が利用可能であるという事実によって奨励されていることはほとんど疑いがあるようです。 EDは男性でかなり困惑、自尊心の喪失や抑うつ症状を引き起こす可能性がありますし、性的関係のブレークアップにつながることができ、医療専門職意識の高まりがあります。 他にも多くの医師は現在、勃起機能の話題を持ち出すために、条件を管理することができる感じ。 しかし、多くの患者はまだそれが困難なさまざまな理由で治療を受けるために見つけ、多くの医師は、まだ性的機能の対象を高めることに不快です。 欧州の政府は、シルデナフィルの有効性と安全性を認めているが、ほぼ普遍EDは保健サービスシステムが完全に資金調達ができないという条件であると考えられています。 独立した研究の数は、EDの治療は費用対効果の高い[54であることを報告しています。 55]。 例えば、質調整生存年あたりのコスト（QALY）は、日常的に払い戻されている多くの他の治療法よりも低いです。 しかし、シルデナフィルの償還を拒否またはEDの男性の少数に限られていました。 1999年7月に英国政府は、（糖尿病ではなく、心血管疾患や抑うつ症状を含む）の医療条件の数が限られている男性にシルデナフィルとEDのための他の薬理学的治療のNHSの処方を制限する新しい法律（スケジュール11グレーリスト）を導入しました。 専門家から見た場合の深刻な苦痛を伴う患者のみシルデナフィルで治療することができます。 最近では、英国政府は、現状を再確認しました。 どちらもオリジナルと、より最近の政府の決定は、医療の記事[; 58 56＆＃のx02013]にはかなりのコメントにつながっています。 償還状況は、ヨーロッパの他の部分で著しく異なっていません。 結論 シルデナフィルの出現は、研究や医療社会に大きな影響を与えています。 これは学界では、臨床診療において、製薬業界の両方で、性的医学への関心の高まりにつながっています。 性的障害が比較的一般的であることを成長の認識があり、関係の両方のパートナーにかなりの苦痛を引き起こし、識別することが比較的容易であり、臨床試験の設定で研究することができます。 女性のセクシュアリティではるかに多くの関心と病因、診断と治療は、いくつかの男性の性的障害よりもはるかに複雑であるという認識が高まっています。 いくつかの大手製薬会社は男性のED、女性の性的興奮障害や早漏のための新しい治療法を探しています。 今後は、男性の勃起障害の治療および他の性的障害の治療にうまくいけば、いくつかのブレークスルーの広い配列を予測することができます。 性的障害とその治療の重要性の認識の高まりが、この重要であるが、以前にアンダー研究医学の領域に専念している医療学校のカリキュラムの大部分につながることができれば良いでしょう。 また、臨床医学の他の分野にシルデナフィルの研究から生じる金利の将来の開発を待つ必要があります。
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